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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新年音乐会：在美妙的旋律中辞旧迎新******

　　在辞旧迎新的日子里，我们可以围炉煮茶享受一份惬意，可以呼朋唤友大快朵颐，可以欣赏烟花绽放之美，还可以走进音乐厅聆听一场新年音乐会，在美妙的旋律中迎接新年的到来。

　　在我国，经过数十年的发展，新年音乐会已从小众高雅艺术逐渐发展成为人民群众广泛参与的公共文化活动。据笔者不完全统计，最近一段时间，就有100多个城市举办了各种类型的新年音乐会。新年音乐会汇集中外音乐精品，以全世界通用的音乐语言为载体，传递欢乐，送上祝福，带来希望，其审美意蕴、艺术价值和仪式感，呼应了席勒所说的“振奋性的美是一种需要”。

　　一种既老又新的年俗

　　新年音乐会这种以管弦交响乐演奏来迎接新年的形式诞生于欧洲，始于维也纳新年音乐会。1847年12月31日，一场音乐会正在维也纳郊外的一个露天舞台举行。音乐会的指挥是老约翰·施特劳斯。这就是维也纳新年音乐会的起源。1939年12月31日，首届维也纳新年音乐会在维也纳金色大厅举办。彼时，整个欧洲都笼罩在战争的烟火中，无论是达官贵人，还是贩夫走卒，内心都充满了压抑和沮丧。歌声传递希望，音乐承载力量。新年音乐会为人们带来精神抚慰，让他们在《蓝色多瑙河》《拉德斯基进行曲》等古典音乐中重拾生活的信心和前行的勇气。二战后，在岁末年初举办新年音乐会成为当地的一个习惯，并逐渐被世界各地借鉴，成为世界各国人民庆祝新年的重要方式。

　　1987年，中央电视台首次转播维也纳新年音乐会，并在转播时对乐曲的内容、时代背景以及奥地利的风土人情进行介绍，在观众中引起强烈反响。自此，新年音乐会这种舶来艺术在中国从无到有，从少到多，时至今日已成为我国很多城市必不可少的新年庆祝活动。

　　创办于1993年的广州新年音乐会和创办于1996年的北京新年音乐会，是我国比较早的新年音乐会品牌，现已分别成为它们所在城市的重要文化名片。除了城市新年音乐会，很多文艺院团、高校近些年也举办了各种类型的新年音乐会。有业内人士统计，当下中国各地的新年音乐会，无论数量还是规模，均达到世界第一。

　　在国外，新年音乐会属于阳春白雪，也是一种社交方式。就像中国人以前过年习惯看戏一样，欣赏古典音乐是西方人年终岁尾社交生活的一部分。在我国，经过30多年的发展，新年音乐会逐渐在大中城市普及，并完成了大众化、本土化改造。在注重仪式感的当今时代，传统年俗活动日渐式微，越来越多的人将集体参与的新年音乐会作为跨年选择。另外，无论是在国内还是在国外，新年音乐会展示的总是人类最文明、最优雅的侧面，轻松、热烈、欢快、喜庆几乎是所有新年音乐会的共同特点，这也满足了人们对新年的期待。所以，新年音乐会已经从单纯的文艺演出发展成一种艺术符号、文化品牌，欣赏新年音乐会也逐渐成为国人的一种新年俗。

　　精彩纷呈的音乐盛宴

　　过去一百多年，新年音乐会一直被看作是古典音乐界的标志性仪式，也是人们了解欣赏古典音乐的重要窗口，还是各大乐团展示自身实力的重要舞台。因此，国内外乐团在新年音乐会上往往都博采全球经典，倾情为观众提供最好的演出。新年音乐会上，施特劳斯、贝多芬、莫扎特、柴可夫斯基、肖斯塔科维奇等音乐大师的作品集中呈现，交响曲、管弦乐、协奏曲等不同类型的音乐作品轮番上演，可以说，新年音乐会就是音乐会版的春晚。

　　作为年度音乐盛宴，虽然各地的新年音乐会在保留曲目选择上不同程度地存在着“施特劳斯现象”——总是会上演一些施特劳斯家族的代表性作品，但新增曲目也日渐多元化。这些曲目不仅体现了大众的审美趣味，也反映了音乐界的最新成就和发展趋向。以今年的维也纳爱乐乐团新年音乐会为例，节目单上不包括返场加演的15首乐曲中，有13首是首次在维也纳爱乐乐团新年音乐会上演奏。这些创新之举，说明新年音乐会正在与时俱进，以满足观众持续变化的审美需求。

　　近年来，新元素、新题材和流行音乐的加入，更是让新年音乐会新意频出。例如，有一年，上海嘉定超燃史诗新年交响音乐会以管弦交响乐演奏了全球大热的流行曲目《Victory》，让贝多芬等古典音乐家们的作品与流行音乐、摇滚音乐同台竞技，在跨年语境下，让观众获得了一种既高雅又华丽的审美体验。影视音乐也逐渐成为新年音乐会上常见的音乐类型。比如，有一年，南京新年音乐会就采用了当时大火的《延禧攻略》的插曲《雪落下的声音》，而上海的一场新年音乐会则奏响了电影《指环王》配乐《Concerning Hobbits》，这些音乐配合舞台大屏幕上的影视作品剪辑画面，让观众产生强烈的代入感，极好地烘托了音乐会现场的氛围。

　　随着传播技术的进步，新年音乐会的形式也在发生变化。最近两年，各种线上新年音乐会、网络新年音乐会、云端新年音乐会纷纷涌现。比如，2023年上海新年音乐会就由现场演出改为线上陪伴，通过经典视频放送的形式，与听众一起叩开新年的大门。虽然新年音乐会的形式在改变，但音符依然承载着新年的期许，乐声依然传递着最美的祝愿。

　　越来越有中国味道

　　新年音乐会作为舶来品，在融入中国社会的过程中，中国味道越来越浓。西方新年音乐会一般选择在一个自然年的最后一天举办，而到了我国，新年音乐会则从元旦持续到春节。

　　更大的变化表现在曲目选择上。几十年前，新年音乐会刚来到我国时，演出曲目几乎都是照搬西方新年音乐会的节目单，清一色的施特劳斯、贝多芬、莫扎特等西方古典音乐家的作品。如今，当欣赏新年音乐会成为国人的新年俗，各地新年音乐会的曲目则日益本土化、地域化，不仅有西方古典音乐，还有大量民族民间音乐。以2023年北京新年音乐会为例，开场曲是波澜壮阔的《红旗颂》，接着，京剧交响曲《多娇的江山》、古筝与乐队《小河淌水随想曲》、二胡与乐队《引子、吟腔与快板》、琵琶与乐队《高原魂》等具有强烈民族特色的作品轮番上演，彰显了“国际水准、中国气派、北京特色、节日气氛”的品牌创意理念。

　　如今，新年音乐会不仅成为中国老百姓的年俗活动，也成为世界了解中国文化的窗口和中外文化交流的桥梁。以1月14日农历小年夜与全球观众见面的“欢乐春节·和合共生”音乐会为例，整场演出划分为天、地、人、和四个部分，既有赓续中华文明、礼赞伟大时代的《颂·黄钟大吕》，也有琵琶演奏家赵聪与虚拟歌手洛天依跨界合作的“元宇宙”风格作品《神鸟》；既有彰显东方美学精神的《茉莉花》，也有钢琴演奏家郎朗以钢琴与古琴、古筝、街舞、电子音乐、太极碰撞交融完成的作品《太极狂想曲》；既有通过交响与芭蕾的音画结合来演绎的《春之声圆舞曲》，也有凝聚中华民族气概的《大地回响》以及体现“和为贵”的《百鸟朝凤》《欢乐组曲》。

　　随着中国国际影响力的不断提升，中国新年音乐会开始走出国门，用音乐向世界讲述中国故事。比如，一场以“唐诗的回响”为主题的中国新年音乐会，近日登上纽约林肯中心，为当地观众带去跨越古今、融汇中西的视听盛宴。在古典与现代艺术的碰撞、东方与西方文明的互动中，散发着浓郁中国文化韵味的新年音乐会唤起了外国观众的情感共鸣。

　　(作者：李月晴，系湖北省中国特色社会主义理论体系研究中心中南民族大学分中心研究人员、中南民族大学音乐舞蹈学院讲师；吴涵，系中南民族大学音乐舞蹈学院副院长、教授)

　　光明日报

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）