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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

以数字化手段全面呈现越剧音韵体******

　　越音易通上线：

　　以数字化手段全面呈现越剧音韵体

　　本报记者 刘 淼

　　日前，一款名为“越音易通·越剧语音电子字典”（简称越音易通）的App实现了汉字译越音，让戏曲学习也用上了字典。

　　作为浙江艺术职业学院“双高”建设重点项目，越音易通浓缩了浙江艺术职业学院副教授钱丽文长达24年的教学思考，历时5年开发完成，收录了近6000个根据越剧语音声、韵、调整理的常用汉字，当使用者遇到发音问题时，可以逐字逐句听音学习，初学者也能在其中学习到各个流派的起源以及唱腔特点……越音易通以数字化手段全面呈现越剧音韵体系。

　　与此同时，由钱丽文编著的《越音易通·越剧音韵字汇》也出版面世。中国戏剧家协会副主席、越剧表演艺术家、浙江艺术学院特聘教授茅威涛认为，越音易通App与图书如同越剧语音的《新华字典》，在学术及应用上推动了越剧的学习和推广，为越剧学子及爱好者的研究传承提供了新的路径。

　　突破越剧音韵传承瓶颈

　　在中国传统戏曲中，音韵体系对剧种的风格、音乐、气质、形式会起到潜移默化的作用与影响。字韵决定咬字，咬字决定字势，字势决定音势，音势影响行腔，行腔影响旋律，旋律影响表演节奏，表演节奏构建演剧风格……由此可见字韵在越剧艺术表演中的重要性。

　　越剧在嵊州方言的基础上，吸收戏曲中州韵、上海方言、杭州方言的部分特点，逐步形成了一套相对独立的语音。然而，由于从艺人员出生地不同、演出团体归属地不同等原因，越剧发音在不同院团、不同地域中存在差异，因此越剧音韵研究长期以来都是越剧研究中的弱项。

　　此外，在长期的教学实践中，虽然有《越剧语音》教材为越剧唱腔、念白提供了教学指导，但仍远远不足以满足当下越剧发展传承的需要。即使是专业从业人员，遇到新剧本、新唱段时，也会出现有些字不知道该怎么念的情形，需要查找资料或咨询专家、老师才能确定，较为费时费力。非专业人员囿于基本没有受过专业训练，遇到越剧发音问题时，即使每个字有音标，也不一定能念准确。

　　“浙江作为越剧的发源地和人才培养的重要基地，如何更好地传承与发展越剧艺术，如何培养适应社会与时代发展需要的人才，是摆在我们面前一个紧迫而严峻的课题。”钱丽文深耕越剧教学20余年，也一直在寻找突破越剧音韵传承瓶颈的办法。

　　越剧学习有“字典”可查

　　突破的契机来自钱丽文的一次美国之旅。旅行的途中，钱丽文收到一位马上要录制越剧节目的演员的发音求助信息，但由于时差原因，她没能及时告诉演员那个字的准确发音。当钱丽文看着手里流畅英汉互译的翻译软件，突然灵光一闪，如果越剧也有这样一个软件就好了，这样学生有需求就可以直接查询，不会存在时间被耽误的问题。

　　回国后，钱丽文的这个想法得到同事的赞同。于是，她正式向学校提出建设“越音易通”项目。

　　“一开始觉得每个字的音标、声调都在我的脑子里，后来发现真要做起来，每一个字都要花很多时间。”钱丽文在App建设过程中遇到种种困难，要把越剧语音搬到App里可比想象中困难得多。

　　由于越剧语音的拼音、声调与汉语拼音的区别较大，哪个字该放在哪个韵，必须推敲，不能模棱两可。为了确定一个字的读音，钱丽文常常要打电话、查资料、听录音、看视频甚至专程赴上海、嵊州、绍兴等地请教专家，确保每个字读音正确。“我看了无数遍《红楼梦》《梁祝》《祥林嫂》的戏曲电影，就为了查一个字，把耳朵贴在屏幕上反反复复地听。”回忆这一路走来的努力，钱丽文感慨不已，“项目历时5年，能够顺利完成离不开学校的大力支持，以及领导、专家、同事的帮助。戏曲学院周伟君、龚利为小生唱段念白录音，华渭强、俞会珍为老生、老旦唱段念白录音，吕静为傅派、吕派唱段念白录音等等。”

　　最终成型的越音易通App包含越剧音韵的一些基础知识、字韵汇集和流派唱段用韵白表现的内容。配套的专著《越音易通·越剧音韵字汇》从汉字语音学的角度出发，根据越剧语音声、韵、调，将近6000个常用汉字（包括多音多韵字）进行系统化整理，标注音标与声调，按越剧韵目的“四尾”分块排列，以便查阅，全面呈现越剧语音声韵体系，科学规范越剧语音标准，是越剧审音辩字的实用工具书。

　　深度融合“互联网+”与传统文化教学

　　越音易通App是国内外首创的戏曲（越剧）查字翻译电子字典，这项研究开发填补了越剧音韵理论与新媒体技术融合的空白，为戏曲学习与电子工具结合提供范例。

　　这一应用打破了传统的戏曲学习模式，学习者可随时随地学习，而且是系统的、立体的、有声的、可查询的，有利于当下专业人员及非专业人员的学习。“希望更多的越剧爱好者能借助这一工具深入遨游越剧世界，推进戏曲的传承及弘扬，让越剧在网络时代焕发新的生命力。”钱丽文说。

　　“钱丽文用她的教学经验为越剧未来的从业者梳理出了一部带有学术性、专业性的著作，其良苦用心在此浩大的工程中可见一斑。这款App对广大越剧爱好者而言是一个实用性特别强的工具，更是浙艺在越剧艺术传承教学方面作出的一大贡献。”浙江艺术职业学院院长黄杭娟说。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）