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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

村居好环境，添彩新生活******

　　【一线讲述】

　　四地乡村干部群众心中的“宜居宜业和美家园”——

村居好环境，添彩新生活

　　编者按

　　民康物阜，盼之行之。党的二十大报告提出，要“统筹乡村基础设施和公共服务布局，建设宜居宜业和美乡村”。这一论断，既顺应亿万农民实现全面小康后对美好生活的新向往新期待，又丰富了农业农村现代化的科学内涵，为广袤山乡擘画了一幅高质量发展的壮丽图景。

　　新时代的农村“美好生活”，需要什么样的居住环境？村民们对此有何感触？本期，我们邀请四地乡村党员群众代表进行讲述，在他们的故事里，感受中国式现代化的幸福底色。

浙江省台州市仙居县埠头镇大陈坑村水堆头自然村新貌。王华斌摄/光明图片

　　从满身尘灰到推窗见绿

　　讲述人：江苏省镇江市丹徒区世业镇世业村永茂圩自然村村民 韩连华

　　我的家在一个江岛上。这里推窗见绿、抬头赏景，门前有清澈的小河，门后有整洁的柏油路，江岸上是林立的树木。可谁能想到，几十年前这里还是另一番景象。

　　1952年，17岁的我坐船来到这里，抬眼一瞅，处处是土屋墙、茅草顶。一家14口人上厕所，全靠茅坑里的一口大缸。岛外的人都看不起这儿，觉得又穷又荒又土，岛上的年轻人也都想去外面谋生计。20世纪八九十年代，镇里开起了船厂、砂石厂，村民收入越来越好，有条件的修起了厕所，但污水没地方排，就倒进门口的河道里；厂里的烟囱整天冒烟，空气越来越差。

　　2014年12月，习近平总书记来到了我们村。那会儿，村里的旱厕已经改成水厕了。总书记十分高兴，叮嘱要因地制宜做好厕所下水道管网建设和农村污水处理，“不断提高农民生活质量”。滚烫的话语，至今温暖着我们的心窝。

　　很快，镇里行动起来了。先是将岛上的4家船厂、3个砂石码头和40多家畜禽养殖场一个不留地关了，又建起了2座污水处理厂，建成了107公里长的污水收集系统。全镇4000多户都实现了“厕所革命”，家家户户的厕所连上了污水管网。我家门口的小河，也越来越清澈，大家放心地养上了鸭子。

　　绿水青山回来了，金山银山也跟着来了。镇里引进了高效农业园、健康养生谷等项目，又开起了大型游乐场，游客如流水一样涌来。再加上土地流转的收入，我们的腰包越来越鼓。镇里还把原来的船厂改建成了健身公园、文化公园，老人小孩都喜欢，我也常跟村里的老姐妹去跳跳操。我们可真是赶上了好时候。

　　大家很珍惜来之不易的好风景，连小孩子都知道扔垃圾要分类。就在前几天，村干部还跟我们说，未来，世业还要建设长江流域第一个碳中和岛，变成一个宜居、宜游、宜养的生态健康岛。想想家乡未来的样子，我们更有盼头了。

山东省沂源县南麻街道埠下村村民在民生综合体活动广场休息。新华社发

　　处处皆美景，处处能怡情

　　讲述人：吉林省延边州和龙市东城镇光东村党支部书记、村委会主任 玄杰

　　塔吊林立，机车轰鸣……我们光东村的农业融合产业园正在如火如荼地建设着。从2017年担任光东村党支部第一书记至今，我见证了这里一天天变美、变富、变强，时刻感受着村民对于拥有幸福家园的欣喜和自豪。

　　2015年7月16日，习近平总书记来到光东村，留下“新农村建设要坚持规划先行，注重乡土味道和民族风情，注重补农村的短板、扬农村的长处，努力建设美丽乡村和农民幸福家园”的深情嘱托。我们按照总书记的要求，加强规划、加大投入、加快落实，破解了一个又一个难题。

　　2016年，投入350万元的“旱厕改造”计划开始实施，让全村家家户户都用上了电热水器、抽水马桶等设备齐全的室内卫生间，极大地改善了各家卫生条件和居住环境。

　　硬化道路，绿化村庄，建设综合服务中心，改造老年活动室……如今，漫步在光东村，干净平整的沥青路蜿蜒向前，青瓦白墙的小庭院错落有致，绿树红花镶嵌其中，处处皆景、处处怡情。村民们有的在门球场挥动球杆，有的在文化广场跳象帽舞，有的在老年活动室里摆弄健身器材……

　　建好更要维护好。我们组建村清洁队，定期清理村内卫生，并对卫生情况进行全面监管。村民们逐渐养成了良好卫生习惯，全村获得和龙市“美丽庭院”或“干净人家”的多达140户。

　　利用独特的稻田风光、朝鲜族民居风貌和民俗传统，我们趁势发展乡村旅游，建设疗休养基地、共享农业基地和边疆爱国主义教育基地。现在，每年有15万左右的游客来村游玩，村民们纷纷参与歌舞表演、经营民宿、参加分红。细算下来，人均每年旅游收入在5000元左右。这口旅游饭，吃得真是又甜又美。

　　我们还创新实施了“共享稻田”项目，把零散稻田集中起来进行推介，欢迎大家认领，这又为村民和村集体带来一笔可观的收入。接下来，我们会把党的富民政策一项一项落实好，让村民的生活越来越红火。

重庆市巫溪县通城镇龙池村村民从一幅墙绘前走过。新华社发

　　“净美”小村庄，坝上好风光

　　讲述人：河北省张家口市张北县小二台镇德胜村党支部书记 叶润兵

　　我们村由6个自然村组成。过去，家家户户都是在院里搭个简易棚，挖个旱厕，牲口也都拴在院里，如厕时臭气熏天，蚊蝇乱飞，一旁猪圈里的猪还哄哄乱叫。这样的厕所，既污染环境，也影响健康。

　　厕所问题有时还影响家庭和睦。一到寒暑假，村里的老人们都盼望着自家孙子孙女回来住住，可就因为厕所问题，好多孩子不愿回来。他们说，爷爷奶奶家的茅坑又黑又臭，一不小心还容易掉进去。

　　2017年1月，习近平总书记来我们村看望慰问困难群众，同村干部和村民代表座谈，强调“要把扶贫开发、现代农业发展、美丽乡村建设有机结合起来，实现农民富、农业强、农村美”。

　　有了好环境，才能成就好未来。按照总书记开出的“方子”，2017年以来，我们在3个自然村建设了小别墅式的新民居——德胜新村。每户民居统一接入上下水，装上了冲水马桶。剩下的3个自然村也进行了整体改造，改厕正在推进中。

　　我们村地处坝上，冬天特别冷，水管容易冻住，因此改厕除了改环境、接上下水，还必须考虑取暖问题。今年8月，第三届中国国际太阳能十项全能竞赛在我们村举行，来自全球10个国家、29所高校的师生组成15支参赛队伍，设计建造了15栋用清洁能源发电的新型绿色建筑，这为我们利用清洁能源取暖打开了新思路。

　　在当下的改厕中，我们为每户建一个化粪池，还组织了清污队伍，定期给每户清理化粪池。村里每年拿出固定资金，设立公益岗，解决了垃圾清运和清污问题。现在，村里的街道已经很干净了，但是牛羊一出院门又带来满地粪便。我们准备建一个集中养殖场，解决牲畜粪便污染的问题。

　　过去，有些乡亲对改厕不是很接受，最主要的顾虑是怕花钱。要解开思想的疙瘩，就得让大家的腰包鼓起来。这几年，我们在地里种下“金蛋蛋”，在地上竖起“铁杆庄稼”，形成了以马铃薯种薯种植、光伏发电、民宿旅游为主导，艾草种植等特色产业齐头并进的发展模式，村民收入节节高。村集体有了钱，就拿出一部分补贴村民的水电费，再加上国家相关政策补助，现在大家用水用电几乎不花什么钱，改厕积极性也高了。

　　近年来，村里还实施了农村垃圾治理、村庄绿化、村容村貌提升等10大类人居环境整治工程。在开发微型薯等设施农业的同时，我们努力把它们做成可供观光的景观农业。村里的生态优势不断凸显，吸引了越来越多游客。他们喜欢沿着草原天路一路看风景，然后参观村里的微型薯大棚、光伏电站，晚上住在民宿，吃农家饭。

　　经济发展了，生活变好了，大家脸上的笑容更多了。

吉林省延边州和龙市东城镇光东村全貌。光明图片

　　扮靓“面子”，提升“里子”

　　讲述人：宁夏吴忠市红寺堡区弘德村党支部书记 任军

　　弘德村位于全国最大的易地搬迁生态移民集中安置区——红寺堡。10多年前，村民们挪出西海固重重叠叠的大山，迁到这片黄河水浇灌的新家园，靠着勤劳双手，过上了好日子。2020年6月8日，习近平总书记来到我们村察看村容村貌，留下深情寄语：“乡亲们搬迁后，更好生活还在后头。希望乡亲们百尺竿头、更进一步，发挥自身积极性、主动性、创造性，用自己的双手创造更加美好的新生活。”

　　街道巷陌的一草一木、家家户户的衣食住行，一点一滴都折射着今昔巨变。搬迁前，吃水是个大难题，半夜起来去翻山，回家太阳快落山；遇上雨雪土路变泥滩，十天半月出不了门；一个赤脚医生看百病，还常常下地干活找不见人。如今，自来水接到了灶头，光纤宽带扯到了炕头，公交车通到村头，卫生院就在门外头。

　　这两年，我们重点对村里的基础设施和公共服务进行提升。5米宽的硬化路升级成8米宽的柏油路，两边栽下景观树、铺上“面包砖”，还修了健身步道和活动广场，出门就是“小微公园”。为了方便移民群众就近务工，政府修了一条通往工业园区的路，条条村道亮起路灯，下班再也不怕一步三坎走夜路了。我们接连实施乡村振兴项目，全覆盖连通污水管网，扩建了两座教学楼，建成了高标准的灯光足球场，卫生院软硬设施不断升级。

　　去年，我们翻建了农贸市场，脏乱差的小地摊不见了，代之以整洁有序的营业房，每年给村集体创收70多万元。乡亲们一边感叹“一脚跨进了城”，一边念着“共产党好，黄河水甜”。如今，男女老少将自编的歌曲《弘德村好地方》挂在嘴边：“弘德村好地方，好呀地方，好地方好风光，到处是枸杞，遍地是葡萄……柏油马路宽又宽，再不是旧模样啊……”

　　下一步，我们将内外兼修，扮靓“面子”、提升“里子”，探索文旅融合振兴乡村的新路子。比如，我们把闲置的移民办事处旧址改造成特色民宿，联合周边几家农业企业，打造农业休闲采摘园、观光园、垂钓园，串联形成乡村旅游路线。我们还挖掘整理移民群众的奋斗史，讲好弘德村故事，建设红色研学基地，让这里真正成为移民安居乐业的和美家园。

　　项目团队：光明日报记者 张胜、苏雁、任爽、耿建扩、陈元秋、王建宏、张文攀、王斯敏光明日报见习记者 李层

　　《光明日报》（ 2022年12月23日 07版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）